[헬스코리아뉴스 / 임도이] 유한양행이 개발 중인 차세대 폐암 표적치료제 'YH42946'의 첫 환자 대상 임상 성적표가 올해 말 나온다. 비임상시험에서 HER2 이상과 EGFR 엑손20 삽입변이를 가진 종양에 항종양 효과를 보이고 두개내 종양 모델에서도 활성을 나타낸 후보물질이 실제 환자에서도 경쟁력을 입증할 수 있을지 관심이 쏠린다.

유한양행이 개발 중인 YH42946의 경쟁 환경은 녹록지 않다. 이미 미국에서는 HER2 변이 비소세포폐암을 겨냥한 경구용 표적치료제들이 잇따라 허가되며 시장 선점에 들어갔다.

후발주자인 YH42946으로서는 단순한 항종양 효과뿐 아니라 뇌전이 효과와 안전성, 적용 가능한 유전자 이상 범위에서 경쟁력을 보여줄 필요가 있다.

유한양행은 2026 세계폐암학회(WCLC)가 열린 서울 코엑스에서 YH42946의 임상 1/2상 최초 인체 투여(First-in-Human) 연구 디자인과 현재 진행 상황, 향후 개발계획을 포스터로 공개했다.

YH42946은 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)를 표적으로 하는 경구용 저분자 티로신키나아제 억제제(TKI)다. 유한양행이 2023년 제이인츠바이오로부터 기술이전 받아 개발하고 있다.

HER2 돌연변이나 증폭·과발현, EGFR 엑손20 삽입변이는 비소세포폐암을 비롯한 여러 고형암에서 종양 성장과 연관된 유전자 이상이다. 특히 해당 환자군에서는 뇌전이가 발생할 수 있어 전신 종양뿐 아니라 중추신경계 병변까지 제어할 수 있는 치료제 개발이 중요하다.

1일 1회에서 2회 투여까지…용량 최적화 진행

현재 임상 1/2상은 HER2 돌연변이, HER2 증폭·과발현 또는 EGFR 엑손20 삽입변이를 가진 국소진행성 또는 전이성 고형암 성인 환자를 대상으로 진행 중이다.

시험은 다기관·공개 방식으로 YH42946의 안전성과 내약성, 약동학(PK), 항종양 효과를 평가한다.

파트1 용량 증량 단계에서는 5mg부터 최대 240mg까지 단계적으로 용량을 높이며 안전성과 초기 유효성을 살펴보고 있다.

YH42946은 당초 1일 1회(QD) 경구 투여 방식으로 시작했지만, 약동학 모델링과 시뮬레이션 결과를 반영해 1일 2회(BID) 투여 코호트도 추가됐다. 특정 용량군에는 환자를 추가 등록하는 백필(backfill) 전략을 적용해 안전성·약동학·효능 데이터를 보강하고 있다.

1차 평가변수는 치료 중 발생한 이상반응(TEAE)을 통해 확인하는 안전성과 내약성이다. 2차 평가변수에는 YH42946 및 주요 대사체 M33의 약동학과 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DoR), 질병조절률(DCR), 반응 깊이, 반응까지의 시간(TTR), 무진행생존기간(PFS) 등이 포함된다.

유한양행은 올해 말 파트1의 안전성·내약성·약동학과 예비 항종양 효과를 포함한 초기 결과를 도출한다는 방침이다.

이 결과를 토대로 2개 용량을 선정한 뒤 2027년 초 파트2에 들어갈 예정이다. 파트2의 첫 번째 코호트에서는 두 용량을 1대 1로 무작위 배정해 비교하고 최종 권장용량(RD)을 결정한다. 이후 HER2 이상을 가진 다른 고형암으로 평가 범위를 확대할 계획이다.

비임상에선 정상 EGFR보다 변이 표적 선택성 확인

YH42946의 차별화 가능성은 앞서 비임상시험에서 제시됐다.

지난 7월 28일 국제학술지 'npj 프리시전 온콜로지(npj Precision Oncology)'에 공개된 연구에서 YH42946은 EGFR 엑손20 삽입변이와 HER2 이상을 가진 비소세포폐암 모델에서 강한 항종양 활성을 나타냈다. 논문은 유한양행과 연세대학교 연구진의 공동 연구 결과다.

특히 정상형 EGFR에 대한 억제 활성은 상대적으로 낮게 나타났다. 정상 EGFR을 과도하게 억제할 경우 피부·위장관계 독성이 문제가 될 수 있다는 점에서, 이러한 선택성이 향후 사람 대상 임상에서도 유지되는지가 중요한 평가 대상이다.

동물실험에서는 용량이 높아질수록 종양 억제 효과가 강해졌으며, HER2 이상을 가진 두개내 종양 모델에서도 항종양 활성이 확인됐다. 연구진은 이를 YH42946이 중추신경계에 도달해 뇌전이 병변에 작용할 가능성을 뒷받침하는 비임상 근거로 제시했다.

먼저 시장 들어간 존거티닙·세바버티닙

YH42946이 개발되는 사이 HER2 변이 비소세포폐암의 치료 환경은 빠르게 바뀌었다.

베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 경구용 HER2 표적치료제 '허넥세오스(Hernexeos, 성분명 존거티닙·zongertinib)'는 지난해 8월 HER2 티로신키나아제 도메인(TKD) 활성화 변이를 가진 진행성 비편평 비소세포폐암 환자의 후속 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 가속승인을 받았다. 올해 2월에는 이전에 진행성 질환에 대한 전신치료를 받지 않은 환자까지 적응증이 확대됐다.

바이엘(Bayer)의 경구용 HER2 표적치료제 '허뉴오(Hyrnuo, 세바버티닙·sevabertinib)'도 지난해 11월 이전 치료 경험이 있는 HER2 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 FDA 가속승인을 받은 데 이어, 올해 9월 9일 치료 전 환자까지 적응증을 넓혔다.

두 약 모두 경구용 HER2 표적 TKI라는 점에서 YH42946이 향후 임상 개발 과정에서 비교될 가능성이 높은 경쟁약이다.

YH42946은 HER2 이상뿐 아니라 EGFR 엑손20 삽입변이까지 개발 대상에 포함하고 있다는 점, 비임상에서 두개내 종양 활성이 확인됐다는 점을 차별화 가능성으로 내세우고 있다.

다만 이러한 특성이 실제 환자에서 어느 정도의 항종양 효과와 안전성으로 이어지는지는 아직 확인되지 않았다. 올해 말 예정된 파트1 초기 결과가 YH42946의 경쟁력을 처음 판단할 수 있는 분기점이 될 전망이다.

김열홍 유한양행 R&D 총괄 사장은 "YH42946은 HER2 이상 및 EGFR 엑손20 삽입변이를 동반한 고형암 환자에게 경구 투여가 가능하면서도 뇌전이 병변에서도 효과를 기대할 수 있는 새로운 치료 옵션이 될 수 있다"며 "현재 진행 중인 임상 1/2상을 통해 안전성과 항종양 효과를 지속적으로 평가하고 권장용량 확립과 후속 개발을 신속히 추진할 계획"이라고 밝혔다.